por Teodora Zamudio

1    Su historia y sus posibilidades.

1.1    Técnicas de identificación forense

1.2    Técnicas de diagnóstico genómico.

1.3    Terapias génicas.

1.3.1    Genoterapia somática.

1.3.2    Genoterapia germinal.

1.3.3    Enfermedades tratables y tratamientos posibles.

1.3.3.1    Tratamiento génico de enfermedades hepáticas:

1.3.3.2    Hemoglobinopatías y tratamiento génico de células hematopoyéticas:

1.3.3.3    ADA (trastorno autosómico recesivo; frecuencia: 25% de las ICS):

1.3.3.4    Enfermedad de Gaucher:

1.3.3.5    Tratamiento genético del cáncer:

1.3.3.6    Incremento de la inmunogenicidad de las células tumorales:

1.3.3.7    Genes protectores y destructores:

1.3.3.8    Tratamiento genético de las células respiratorias:

1.3.3.9    Tratamiento genético muscular (Síndrome de Duchenne)

1.3.4    Corolario.

2    Proyecto Proteoma Humano (HUPO)

 1       Su historia y sus posibilidades.

Los primeros pasos del Proyecto Genoma Humano se dieron en EE.UU, donde se ha organizado el programa mejor financiado y coordinado. Por esta razón, conviene describir con cierto detalle la génesis del Proyecto Genoma Humano en EE.UU. En 1984, el biólogo molecular Robert Sinsheimer planteó la idea de fundar un Instituto para Secuenciar el Genoma Humano en la Universidad de California en Santa Cruz, de la que era rector[1]. Muchos estados y universidades competían en miles de millones de dólares y por atraer a su terreno tan lucrativo proyecto, y el profesor Sinsheimer era miembro del equipo californiano.

Al final, el SSC se construyó en Texas, y el proyecto del telescopio se quedó en nada, pero en la imaginación de Sinsheimer había echado raíces la idea de que también la biología podía ser "ciencia grande". "Era del todo evidente que los físicos y los astrónomos no vacilaban en solicitar grandes sumas de dinero para financiar programas que consideraban esenciales para su ciencia", declaró tiempo después a la revista británica New Scientist. Además, un Instituto para Secuenciar el Genoma Humano presentaba el atractivo adicional de elevar Santa Cruz al mismo nivel de prestigio académico que Berkeley y Los Ángeles, que gozaban de mucha más fama.

En mayo de 1985, Sinsheimer convocó una reunión a la que acudió aproximadamente una docena de los mejores biólogos moleculares de EE.UU, para discutir la manera de llevarlo a cabo.

Así la describió Norton Zinder, profesor de genética molecular en la Universidad Rockefeller de Nueva York, que más tarde presidió un comité asesor del Proyecto Genoma Humano:”Al principio, casi todos los científicos de la reunión de 1985 se mostraron muy escépticos. Se adoptaron dos posturas, casi diametralmente opuestas. La primera aseguraba que nunca aprenderíamos lo suficiente -esta postura se basaba en el hecho de que aproximadamente el 90 % del genoma humano no parece tener función alguna- Por otro lado, estaban los que creían que íbamos a aprender demasiado -se pensaba en una nueva fuente de discriminación, de eugenesia-“

Las tendencias que Zinder describía en su artículo del Scientific American de julio de 1990 continúan siendo las dominantes cuando se discute acerca del Proyecto Genoma Humano.

Finalmente, la idea de un Instituto del Genoma en Santa Cruz no se llevó a cabo, pero en su lugar empezó a cobrar impulso la idea de emprender algún esfuerzo coordinado para elaborar el mapa y descifrar las secuencias de los genes humanos. Uno de los más entusiastas fue el biólogo Renato Dulbecco, ganador del premio Nobel, que en otoño de 1985 defendió la secuenciación del genoma humano en un discurso pronunciado en el Laboratorio de Cold Spring Harbor, Nueva York, atrayendo la atención del director del laboratorio, James Watson.

Independientemente de los esfuerzos de Sinsheimer en Santa Cruz, el Departamento de Energía (DOE) de EE.UU. empezó a entrar en el juego. Puede que esto parezca algo extraño, pero lo cierto es que el DOE llevaba mucho tiempo interesado en la genética humana y las mutaciones, a causa de sus programas nucleares, tanto militares como civiles.

Al concluir la segunda guerra mundial, el gobierno y el congreso de EE.UU. decidieron no confiar la producción de armas nucleares a los militares del Pentágono ni al Departamento de Defensa, sino encomendársela a una agencia civil, la Comisión de Energía Atómica. Esta Comisión era la responsable no sólo del diseño y producción de armas nucleares, sino también del desarrollo de la energía nuclear para usos civiles. En este último aspecto, debía ocuparse a la vez de la promoción de la energía atómica civil y de la regulación de la seguridad en las centrales nucleares. A mediados de los setenta, se consideró que estas dos atribuciones podían entrar en conflicto, y se decidió dividir la Comisión. Así pues, se fundó una Comisión Reguladora Nuclear, encargada de supervisar la seguridad, y un Departamento de Investigación y Desarrollo de la Energía (ERDA), que también se encarga de investigar otras formas de energía, además de la nuclear. Poco tiempo después, el ERDA se transformó en el Departamento de Energía, que volvía a asumir la responsabilidad del diseño y producción de armas nucleares, y la de la seguridad de los redactores y otros procesos implicados en la producción de armas. Durante gran parte del período de posguerra, el DOE y sus predecesores se interesaron por la genética humana, a causa de la necesidad de entender los efectos de la radiación en los seres humanos y sus genes. Una de las principales técnicas empleadas en este trabajo es el examen visual de los cromosomas en busca de anormalidades inducidas por la radiación. En 1983, los dos principales laboratorios de armamento nuclear, el de Los Álamos y el Lawrence Livermore, empezaron a trabajar en un Proyecto Biblioteca Génica, utilizando nuevas técnicas para distinguir y clasificar los cromosomas, en especial una técnica conocida como "análisis de flujo citogenético", en la que los cromosomas se mezclan con marcadores fluorescentes. Dado que cada cromosoma incorpora diferente cantidad de marcador, resulta posible clasificarlos enfocándolos con rayos láser y midiendo la cantidad de marcador incorporada por cada uno. En 1986 se había conseguido clasificar por este sistema todos los cromosomas, excepto el 10 y el 11. Y en febrero de 1986 los laboratorios nacionales habían elaborado una "biblioteca" de fragmentos de ADN humano.

El Departamento de Energía tiene una Oficina de Investigación Sanitaria y Ambiental (OHER), encargada de supervisar la seguridad en los trabajos con radiaciones. En 1986, Charles DeLisi, director de la OHER, empezó a proponer que el DOE aumentara su participación en las investigaciones genéticas basadas en la nueva biología molecular. Se daba cuenta de que la secuenciación del genoma humano sería una tarea inmensa y aseguraba que el DOE, con sus dos grandes laboratorios nucleares, estaba perfectamente preparado para abordar grandes proyectos científicos[2].

Pero la Iniciativa de Defensa Estratégica se quedó en nada, y los acontecimientos en Europa oriental invalidaron gran parte de las motivaciones políticas para ampliar el programa de armamento nuclear. Aunque no se hubiera producido el hundimiento de la Unión Soviética, es poco probable que se hubiera mantenido la agenda de Reagan. En la década de los noventa, los laboratorios de armamento han diversificado sus actividades, asumiendo funciones no relacionadas con la fabricación de armas. Es muy posible que DeLisi comprendiera intuitivamente que, a pesar de las apariencias de principios de los ochenta, la época de prosperidad de la ciencia y la tecnología nuclear estaba llegando a su fin, y que había llegado el momento de prestar atención a la biología molecular. En marzo de 1986, el DOE organizó una importante reunión científica en Santa Fe, Nuevo México, para discutir las ideas de DeLisi. Los participantes respaldaron con entusiasmo la idea de secuenciar el genoma humano. y el DOE aceptó la iniciativa. Aunque se trata de un proyecto muy costoso, las primeras etapas son relativamente baratas, y el DOE, con sus elevados presupuestos, emprendió su andadura en el campo de la genética humana.

Con todo esto, a mediados de 1986 la situación en Estados Unidos era algo complicada. Aunque la mejor información biológica se obtendría con el mapa del genoma humano, los mayores esfuerzos se habían dedicado a la tarea, mucho más laboriosa y costosa, de la secuenciación. Además, estaban involucrados dos colectivos científicos diferentes: por un lado, los biólogos moleculares de las universidades y otras instituciones de investigación biológica tenían la mirada puesta en el NIH (National Institute of Health), que canaliza casi todos los fondos federales para la investigación biomédica; pero el NIH parecía vacilante y poco dispuesto a embarcarse en una empresa de tanta magnitud. Por otro lado, el Departamento de Energía disponía de grandes laboratorios, bien equipados y generosamente financiados, que parecían capaces de abordar el Proyecto Genoma Humano sólo con la calderilla de sus presupuestos para el diseño y producción de armas nucleares[3].

Pero en 1986 James Watson se había convencido ya de que el proyecto era deseable y factible. También estaba convencido de que no podía dejarse en manos de la organización burocrática del DOE, sino que tenía que estar dirigido por científicos e impulsado por las necesidades visibles de la ciencia. Esto significaba que el NIH tenía que participar. Rechazó los argumentos a favor del papel preponderante del DOE calificándolo de "forzados e interesados".

A estas alturas, la discusión y el debate habían llegado a tal nivel que se organizaron varias investigaciones independientes sobre el tema. Las instituciones políticas dieron un paso significativo cuando la Oficina de Supervisión de Tecnologías del Congreso designó una comisión para inspeccionar lo que se estaba haciendo. También el DOE y el Instituto Médico Howard Hughes realizaron sus propios estudios de la situación. Pero el paso decisivo lo dio el Consejo Nacional de Investigación cuando decidió someter a estudio el tema[4].

El estudio de la Academia invirtió las prioridades del proyecto, resaltando los beneficios del atlas genético e insistiendo en la elaboración del mapa del genoma humano antes de empezar a descifrar la secuencia de pares de bases. Respaldaba los anteriores cálculos informales sobre el coste de la empresa, sugiriendo un presupuesto anual de 200 millones de dólares durante 15 años, e insistía en la importancia de estudiar los genomas de otros organismos, además del humano, para poder interpretar biológicamente los datos de este último. Por razones éticas evidentes, resulta imposible realizar experimentos de genética humana. A nadie se le ocurriría modificar deliberadamente un par de bases del ADN humano sólo para ver qué ocurre. Pero los experimentos genéticos con bacterias, por ejemplo, no plantean tantos problemas morales.

El comité del Consejo declaró lo siguiente: “Para obtener los mayores beneficios de una secuencia del genoma humano, será necesario disponer de una amplísima base de datos sobre las secuencias del ADN del ratón (cuyo genoma es del mismo tamaño que el humano) y de organismos más simples, con genomas mucho más pequeño, como las bacterias, las levaduras, la Drosophila melanogaster (una mosca de la fruta) y el Caenorhabditis elegans (un gusano nematodo)... Así pues, para que este proyecto tenga éxito, no debe limitarse al genoma humano, sino que debe incluir un análisis intensivo de secuencias de los genomas de otras especies escogidas...”

El 1 de octubre de 1988, Watson fue nombrado Director Asociado de la Investigación del Genoma Humano en los Institutos Nacionales de Salud, con un presupuesto de más de 28,2 millones de dólares para el período 1988-1989 (unos 10 millones más que el presupuesto del DOE para investigar el genoma el mismo año). Aquel mismo día, el NIH y el DOE firmaron un Memorándum de Entendimiento, en el que las dos agencias se comprometían a cooperar en la investigación del genoma. El Proyecto Genoma Humano de EE.UU. había emprendido la marcha, y con el NIH a la cabeza, en lugar del DOE.

El informe conjunto que salió de aquella reunión -Conocer nuestra herencia genética. El Proyecto Genoma Humano en EE.UU: los primeros cinco años- llegó al Congreso de la Nación en febrero de 1990. Representaba una puesta al día de los informes presentados dos años antes por el Consejo Nacional de Investigación y la Oficina de Supervisión de Tecnologías, y establecía objetivos concretos que la investigación debería cumplir para 1995. Desde luego, la secuenciación completa del genoma humano no se terminaría hasta más de medio siglo después de haber cartografiado la estructura del ADN[5].

El primer objetivo fijado por la reunión de Cold Spring Harbor consistía en completar un mapa genético con marcadores situados a intervalos de 2 a 5 centimorgans.

El segundo objetivo consistió en elaborar un mapa puramente físico del genoma[6].

Cuando empezó a crecer el interés internacional por el Proyecto Genoma -aunque muchas naciones se interesaron principalmente para no quedarse a la zaga de EE.UU. en el mayor proyecto biológico de la historia-, se hizo evidente la necesidad de un foro internacional. En 1988, durante una reunión celebrada en Cold Spring Harbor, los investigadores decidieron fundar la Organización del Genoma Humano (HUGO)[7], que se encargaría de coordinar los trabajos internacionales, procurando evitar las repeticiones y solapamientos. Su primer director fue el genetista norteamericano Víctor McKusick, al que sucedió el británico sir Walter Bodmer, director del Fondo Imperial para la Investigación del Cáncer.

Hacia 1998, un importante giro dio nuevo impulso a la investigación: computadoras poderosísimas fueron diseñadas e incorporadas a las tareas de desciframiento, trabajando 24 horas al día secuenciaban el material molecular, este paso hizo posible abreviar los tiempos.

Cuando en noviembre de 1999 se decodificó el cromosoma 22, se anunció la detección de 545 genes que estaban codificados en el cromosoma en cuestión y serían por lo menos 27 enfermedades las que están relacionadas con cambios en los genes del cromosoma 22 (v.gr., distintos tipos de cáncer, anomalías del desarrollo fetal o del sistema nervioso estarían vinculados, así como también la pérdida de una parte del cromosoma 22 sería la responsable de una frecuente enfermedad congénita del corazón, el síndrome de Di George, asociado a un déficit inmunitario y a una malformación del paladar y, probablemente, el gen involucrado con la esquizofrenia). Pero los expertos reconocieron que no estuvieron solos en su papel de descifradores de los "jeroglíficos" contenidos en el cromosoma, sino que contaron con la ayuda de máquinas robóticas que hicieron primero el trabajo a un nivel general, la bioinformática había logrado uno de sus éxitos.

Fuente: Science, abril 2000

El 15 de junio siguiente el presidente Bill Clinton y el premier británico Tony Blair anunciaron la libre puesta a disposición de los resultados. Sin embargo, el inmenso diccionario necesita ahora ser interpretado. No obstante, los primeros anuncios de aplicaciones han sido hechos y algunas comercializaciones han sido encaradas 

1.1        Técnicas de identificación forense

A mediados de los ´80 comienzan a desarrollarse sistemas de identificación de individuos basados en el estudio de polimorfismos de ADN, los cuales reflejan la amplia variación de secuencias localizadas en diferentes regiones del genoma.

La variabilidad de estas zonas radica en diferencias exhibidas por el material genético, en la secuencia nucleotídica misma a través de sustituciones de nucleótidos, o en la distinta longitud generada por una misma secuencia que se repite un número diferente de veces. Cuando fue posible conocer su localización y desarrollar una metodología adecuada para ponerlas de manifiesto comenzaron a ser estudiadas mediante sistemas de análisis cada vez más precisos y sencillos.

Los primeros trabajos, publicados a mediados de los ´80, empleaban fragmentos de ADN obtenidos por digestión con enzimas, separados electroforéticamente y transferidos a un soporte sólido, el cual se trataba con una "sonda" constituida por secuencias complementarias de las regiones variables, marcada radiactivamente. Por autorradiografía, resultaba posible observar varias bandas, de localización desconocida dentro del genoma, pero que eran características de cada individuo y se heredaban de padres a hijos.

Si bien las bandas producidas por estas sondas multilocus eran muy variables de una persona a otra, los resultados eran difícilmente reproducibles, ya que pequeñas y poco controlables diferencias en la corrida electroforética (voltaje, tiempo, concentración del gel) afectaban en gran medida la reproducibilidad e interpretación de los resultados.

El descubrimiento de regiones hipervariables del genoma con localización específica permitió el desarrollo de las sondas de locus único que resolverían el problema, posibilitando el estudio de una zona conocida del genoma que se visualizaba como dos únicas bandas para la condición heterocigota, correspondientes cada una a un alelo, heredado de cada progenitor.

Estas zonas están constituídas por secuencias repetidas, que aparentemente carecen de función como codificantes de proteínas. La menor variabilidad exhibida por estos sistemas de análisis se solucionaba empleando un conjunto de cuatro o más sondas unilocus que evaluaban otras tantas regiones del genoma.

Sin embargo, aún persistía un inconveniente para el empleo masivo de estas metodologías en la práctica forense: las sondas multilocus, y en menor medida las unilocus, requerían un ADN en estado óptimo en cuanto a su integridad, de alto peso molecular, lo cual rara vez ocurre en cadáveres en proceso de descomposición, o en manchas antiguas de fluídos biológicos o expuestas a condiciones ambientales adversas. La solución llegó con el desarrollo de técnicas de amplificación o "copiado" de porciones de ADN mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), con las cuales fue posible implementar sistemas de análisis de secuencias más pequeñas ("microsatélites" o "STRs"), pero menos variables que las anteriores. Con el advenimiento de esta nueva técnica, se hizo posible la evaluación de polimorfismos en cuanto a la secuencia nucleotídica de la región variable, además de las diferencias de longitud.

La permanente innovación metodológica exige la actualización y perfeccionamiento de los sistemas validados por la comunidad forense internacional, que cuenta al presente con la posibilidad de evaluar un centenar de regiones variables del genoma. Estos sistemas, optimizados para su análisis en reacciones "multiplex", se emplean actualmente en casos de paternidad discutida sobre un hijo varón, cuando el supuesto padre no se encuentra disponible o se niega al estudio, analizándose cualquier hombre perteneciente a la misma patrilínea que el progenitor ausente: la coincidencia de las secuencias variables del cromosoma Y será total, de existir el vínculo biológico.

Resultan además de gran utilidad en el estudio de evidencias provenientes de delitos sexuales, donde puede establecerse el patrón genético del emisor del semen sin la habitual contaminación con el ADN de la víctima.

En su conjunto, el desarrollo de nuevas metodologías de análisis que hacen posible la identificación de individuos, restos humanos y rastros biológicos, constituye una nueva y valiosa herramienta forense[9].

1.2        Técnicas de diagnóstico genómico.

Es importante considerar, asimismo, aquellas situaciones donde las células humanas están involucradas en procedimientos de diagnóstico de características y enfermedades genéticamente reguladas que pueden estar asociadas a modos de reproducción.

Fundamentalmente, los fracasos de los programas de fertilización in vitro (huevos no fertilizados o mal fertilizados) fueron los motivos que llevaron a los genetistas a abocarse al problema de los estudios genéticos de los gametos y embriones preimplantados y evitar el aborto de un embarazo establecido por transferir a la madre embriones genéticamente anormales.

Para poder realizar el estudio genético de un embrión preimplantado es necesario microbiopsiar al embrión de 72 hs y obtener una o dos células del mismo y realizarles posteriormente el estudio citogenético o molecular indicados, en lo posible en el mismo día y de acuerdo con su resultado se transferirán o no a la madre.

Gráfico 1 Biopsia de embrión preimplantacional.

Si demandara más tiempo el resultado, habría que congelar al embrión biopsiado para ser transferido en un futuro ciclo una vez descongelado[10]. El siguiente cuadro resume la experiencia mundial en diagnostico preimplantacional[11], aplicada a la determinación de las anormalidades ligadas al cromosoma X:

Referencias:

PCR: determinación por reacción en cadena de la polimerasa.

FISH: determinación por hibridización in situ fluorescente.

MONOGENICO: información mendeliana simple.

Gráfico 2 Técnica de hibridación para detección de enfermedades

El Proyecto Genoma Humano acerca cada vez más un nuevo tipo de práctica clínica, la que se ha dado en llamar medicina genómica y predictiva: con capacidad de detectar anomalías genéticas, incluso antes de que se manifieste el fenotipo de la enfermedad. Esto revolucionó el diagnóstico y el pronóstico, pero para la mayor parte de las enfermedades se seguirá durante mucho tiempo sin disponer de terapias eficaces (“la profecía por delante de la cura”).

Se ha creado el inquietante dilema de lo que alguien ha llamado el “enfermo-sano”, “enfermo saludable” o “aún-no-paciente” (“in-paciente”), con la potencialidad nada desdeñable de originar ansiedad en los afectados ¿Qué es, si es que existe, un gen “anómalo”, o un fenotipo defectuoso?

Esto recuerda que el conocimiento genético no es tan neutral ni tan inocente como se pretende, aunque sólo sea porque no se produce en el vacío, sino que surge en un determinado contexto social, con una serie de prejuicios, mentalidades e ideas sobre la organización familiar y social, con una serie de mitos y de fantasías, etc.

Por otro lado, está apareciendo la figura del “paciente colectivo”: familias o etnias en los que la incidencia de una determinada enfermedad será superior a la media, y en las que la enfermedad podría equipararse a una especie de “epidemia genética”. El tipo de análisis genético requerirá la colaboración de muchos individuos para detectar a los afectados y a los portadores sanos. Otro tema de preocupación deriva del valor predictivo probabilístico de las pruebas[12].

Uno de los principales problemas éticos que plantea el Proyecto Genoma Humano es que su consecución provee a los médicos de poderosas herramientas para diagnosticar crueles enfermedades genéticas, antes de que sus síntomas se produzcan. Esto podría parecer un hecho beneficioso; efectivamente, así será cuando exista una cura o, por lo menos un tratamiento contra esas enfermedades. Lo cierto es que, una vez descubierto el gen asociado a una enfermedad, el desarrollo de un método de diagnóstico prácticamente seguro al 100% es trivial y casi inmediato. Sin embargo, el desarrollo de terapias contra dichas enfermedades puede llegar a ser muchísimo más largo. Los expertos predicen que, hasta dentro de al menos veinte años, no se poseerá métodos de lucha eficaces contra prácticamente ninguna de las enfermedades genéticas conocidas. Sin embargo, todas las predicciones que se han hecho en el campo de la biología molecular han resultado siempre ser excesivamente pesimistas. La ciencia avanza más rápido de lo que los propios expertos pueden llegar a imaginar, lo que permite ser optimistas en este aspecto.

A pesar de los sorprendentes avances, por el momento, el diagnóstico precoz de las enfermedades genéticas, la mayoría de las veces, sólo supone para el paciente afectado una carga . Algunos ven en la posibilidad de preparar el sistema de salud par atender las dolencias probables un adelanto que permitirá la mejor distribución de los escasos recursos en salud de que se dispone. Sin embargo, esta latente el recuerdo de muchos negros americanos está el caso de la campaña para detectar portadores del gen de la anemia falciforme que fue promovida por algunos gobiernos estatales de los Estados Unidos durante los años setenta. Las pruebas de la anemia falciforme estaban basadas en el análisis bioquímico de la proteína hemoglobina[13].

La anemia falciforme es un caso bien distinto, pero los legisladores estadounidenses de los años setenta no supieron ver las diferencias, ni intuir las consecuencias de su falta de previsión. La anemia falciforme es mucho más frecuente que la fenilcetonuria; de hecho, es la enfermedad genética más frecuente entre la población negra, con un caso por cada 400 niños[14]. Cuando se desarrolló la técnica de detección basada en el análisis de la hemoglobina, numerosos colectivos de personas de raza negra sufrieron un ataque de falsas esperanzas, pensando quizás que los científicos habían encontrado la solución a la enfermedad. Sin embargo, la cruel diferencia con la fenilcetonuria era que no existía tratamiento alguno. Si alguien era diagnosticado de anemia falciforme no poseía la más mínima esperanza de curación. El diagnóstico no representaba beneficio alguno para el paciente. Además, en aquella época no existía ningún método para examinar al feto en el útero, para que los padres tuvieran la opción de interrumpir el embarazo si es que el feto estaba afectado. En cualquier caso, el aborto fue ilegal en Estados Unidos hasta 1973.

A pesar de todas estas contrariedades que hacían desaconsejable la campaña de detección, el gobierno federal financió un programa a nivel nacional. En varios estados, se declaró obligatorio realizar la prueba a los recién nacidos y a los escolares, todo ello sin un programa paralelo de orientación genética que pudiera ofrecer consejo a las familias afectadas. Pero lo peor fue que el público comenzó a confundir a las personas portadoras con las enfermas, debido a la completa falta de una campaña informativa. Muchos padres llegaron a pensar que sus hijos, en realidad portadores sanos, padecían una terrible enfermedad debilitante y debían recibir cuidados especiales para que no agravase. Y Linus Pauling (premio Nóbel de medicina), que había descubierto el método de análisis de la hemoglobina, realizó unas desafortunadas declaraciones, sugiriendo que se "marcara" a los portadores para que no se casaran entre sí o, al menos, que no tuvieran hijos[15].

Las compañías de seguros comenzaron a negarse a formalizar el seguro si descubrían que su posible cliente padecía anemia falciforme o era portador del carácter. También el mercado de trabajo discriminaba a los enfermos y portadores. A las personas de color que portaban el gen se les negaba el trabajo en compañías aéreas e incluso el ingreso en la Academia de las Fuerzas Aéreas, porque se creía, erróneamente, que su sangre reaccionaría mal a las bajas presiones que se experimentan al volar a gran altitud. La Academia no levantó las restricciones hasta 1981.

Los problemas también llegaban hasta el ámbito familiar. Se dieron casos de matrimonios que tenían hijos enfermos, mientras que uno sólo de los cónyuges era portador. Muchas familias se hubieran roto si no hubiera sido porque los médicos les dieron explicaciones inverosímiles para tranquilizarles. El doctor Robert Murray opinaba que "cuando existe un conflicto entre las relaciones humanas o el bienestar humano y la verdad científica, tiendo a sacrificar la verdad". En un informe del Instituto de Investigación de Ética Médica (el Hastings Center), se citaba un caso en el que un niño había fallecido porque su médico -a quien su madre le había dicho que padecía anemia falciforme- pensó que estaba sufriendo una crisis de esta enfermedad. En realidad el niño era portador, pero no padecía la enfermedad, y murió de apendicitis aguda. En 1978, la doctora Kopelman concluía su informe advirtiendo que debían tenerse en cuenta los riesgos de las pruebas genéticas: "Existen los riesgos de marcar a las personas, invadir su intimidad, hacerles perder su autoestima o discriminarlas. Nadie tiene derecho a someter a otros a procedimientos que entrañen un riesgo para ellos".

El programa de detección de la anemia falciforme en Estados Unidos acabó degenerando hasta desaparecer. En 1987, un equipo de expertos designados por los NIH desenterró el viejo fantasma, recomendando de nuevo que se practicara la prueba en recién nacidos. Esta vez, la motivación era diferente. La investigación clínica había demostrado que los niños menores de tres años con anemia falciforme tenían menos capacidad de defensa contra las infecciones bacterianas, existiendo un 15% de probabilidades de morir a causa de una infección durante los primeros años de su vida. También se demostró que esto se podía evitar administrando penicilina a los niños. Los NIH recomendaron que se administrara penicilina a todos los niños con anemia falciforme desde los cuatro meses a los cinco años de edad. Esta vez el análisis tenía su justificación y reportaba un beneficio claro. La campaña se lleva practicando con éxito desde entonces.

Desde el mismo comienzo del Proyecto Genoma Humano, estuvo claro para los científicos, suficientemente escarmentados por las experiencias previas, que no se podían efectuar campañas a gran escala del tipo de la que se realizó con la anemia falciforme, sin haber realizado previamente un minucioso estudio ético y social.

Aproximadamente, el 5% de los fondos destinados a la financiación del Proyecto Genoma Humano se utilizan para llevar a cabo estos estudios, que se engloban bajo las siglas ELSI (Ethical, Legal and Social Issues). El Proyecto Genoma Humano constituye el primer programa científico a gran escala que dedica específicamente parte de sus fondos a este tipo de preocupaciones. Se espera que en los próximos años, el porcentaje de fondos dedicados a los estudios ELSI aumente considerablemente. Sólo en 1997, se llevó a cabo una inversión de 11 millones de dólares en estos aspectos. En la actualidad, se está llevando a cabo un estudio exhaustivo sobre la posibilidad de un programa de detección de portadores del gen de la fibrosis quística, la enfermedad genética más común entre la población blanca. No se quiere, de ningún modo, caer en los errores que se cometieron con el caso de la anemia falciforme.

En el otro extremo se encuentran los sondeos de genes implicados en enfermedades poligénicas aún no bien comprendidas, que pueden dar lugar a otros tipos de problemas, distintos de los anteriores, pero no menos importantes. En estos casos no se habla de que "el paciente padece la enfermedad" sino de que, por ejemplo, "el paciente posee un 60% de posibilidades de que en un futuro pueda desarrollar la enfermedad", ya que las personas que poseen esa variante del gen, la padecen. La medicina entonces se torna predictiva y, si es posible, preventiva. Entre las posibilidades más relevantes están algunas de las causas fundamentales de muerte en el hombre: el cáncer, las enfermedades cardiovasculares o la diabetes, junto con otras como el enfisema o enfermedades mentales como el Alzheimer o la esquizofrenia.

Cada una de estas enfermedades representa un problema científico complejo, porque la expresión de estos trastornos incluye frecuentemente un componente genético que interactúa con varios factores ambientales, como la dieta o el estrés. Por ejemplo, unos veinte genes regulan el nivel de colesterol en la sangre. Determinadas combinaciones de variedades de estos genes sitúan al sujeto en un grupo de riesgo mayor de padecer enfermedades tempranas de las arterias coronarias y ataques cardíacos. Si además, el sujeto lleva una dieta rica en grasas animales y una vida sedentaria, es muy posible que muera de infarto antes de los cincuenta años. El problema es que aún no conocemos qué combinaciones de genes son especialmente peligrosas. Quizás, después de todo, no sean una veintena, sino un centenar, los genes implicados. 

Cuadro 3 Enfermedades genéticamente identificables.

Fuente: Pizzorno, Rodrigo Proyecto Genoma Humano. Pruebas genética: su aplicación y consecuencias en el ámbito laboral. En Cuadernos de Bioética N°0. Ed. Ad Hoc. Buenos Aires. 1996.

Como ya se comentara en la utilización de células animales, en Argentina, los investigadores del Ingebi (Instituto Nacional de Investigaciones Genéticas y Biológicas) están trabajando, en la actualidad, sobre dos líneas: una productiva, ya comentada ut supra, y otra diagnóstica[17] referida a la identificación de las secuencias reguladoras de los genes de propiomelanocortina (POMC) y de somatostatina que se expresan en neuronas del cerebro y en las células neuroendocrinas del aparato digestivo y la hipófisis. El gen POMC codifica para hormona adenocorticotrófica (ACTH) que produce la liberación de glucocorticoides de la corteza de la glándula suprarrenal. La desregulación de este gen puede inducir el síndrome de Cushing, donde la hipófisis u otros tejidos producen excesivas cantidades de ACTH. La somotostatina, en cambio, controla la liberación de la hormona del crecimiento y un exceso o un defecto en su producción pueden llevar a enanismo o gigantismo, respectivamente.

1.3        Terapias génicas.

Desde un comienzo, el Proyecto Genoma Humano ha proclamado que su objetivo más caro era la posibilidad de lograr una nueva herramienta terapéutica. En un sentido estricto, por terapia génica humana se entiende la administración deliberada de material genético en un paciente humano con la intención de corregir un defecto genético específico.  Otra definición más amplia considera la terapia génica como una técnica terapéutica mediante la cual se inserta un gen funcional en las células de un paciente para corregir un defecto genético o para dotar a las células de una nueva función.

La terapia génica se puede utilizar para curar enfermedades hereditarias y adquiridas. Originalmente, la terapia génica trataba simplemente de corregir la deficiencia genética introduciendo en las células genes normales que realizaran la función que no podían llevar a cabo los genes defectuosos. Sin embargo, posteriormente se desarrolló otra modalidad de terapia génica consistente en introducir en las células del paciente un gen especialmente diseñado para suministrar una nueva propiedad a las células. Tal es, por ejemplo, el caso de la aplicación de la terapia génica para el tratamiento de pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) causante del sida. Se trata de introducir en las células sanguíneas del paciente copias de un gen que obstaculiza la replicación del virus, frenando así el progreso de la enfermedad.

La terapia génica se puede llevar a cabo en células somáticas (terapia génica somática) o en células de la línea germinal (espermatozoides, óvulos o las células que las originan) en cuyo caso se denomina terapia génica germinal. Es evidente que las alteraciones genéticas producidas en las células somáticas no se transmiten a la descendencia mientras que las modificaciones de las células germinales pueden transmitirse a las generaciones posteriores.

La terapia génica puede realizarse por tres métodos distintos:

Cuadro 4 Estado del arte de las terapias génicas. Estrategias: ex vivo – in situ – in vivo

Fuente: Lacadena Calero, R. Genética. Universidad Complutense (Madrid-España). 1999

Teóricamente, la terapia génica utiliza varias técnicas:

Cuadro 5 Técnicas de inserción génica